文/袁越

自从上世纪70年代初第一个致癌基因（Oncogene）被发现之后，癌症治疗就进入了靶向时代。从理论上讲，只要知道了某种癌症的致癌基因，科学家们就可以研发出专门针对它的靶向药物。可问题在于，目前已经发现的致癌基因有上千种之多，其中很多基因在癌症患者中的占比非常小，携带该基因的患者总数可能只有几千人。而一种新型抗癌药物的研发费用动辄高达数亿美元，厂家赚不回成本，积极性自然也就不高了。

已发现的人类致癌基因可以按照功能的不同分成六大类，其中占比最高的是鸟苷三磷酸酶（RAS）家族，约占所有癌症的20%～25%。RAS蛋白是一种信号传导分子，有开和关两种状态。如果是开，那么细胞就开始分裂；如果是关，细胞就停止生长。如果RAS基因发生突变，导致RAS蛋白永远处于开的状态，那么这个细胞就会失去控制，转变为癌细胞。

人类的RAS家族还可以细分成三大类，分别叫做KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS是最厉害的一种，因为很多最致命的癌症都与它有关，比如胰腺癌中有96%是由KRAS的突变引起的，直肠癌中这个比例是54%。

照理说，KRAS应该是抗癌研究的重点，而科学家们确实也这么做了。在过去的40多年里，几乎所有的制药公司都曾经参与过抗KRAS药物的研发，但无一例外都失败了，因为KRAS基因所编码的蛋白质很像一个表面光滑的圆球，科学家们找不到能够抓得住它的小分子化合物，于是一些《星球大战》爱好者给KRAS起了一个外号，称其为“癌症的死星”（Death Star）。

幸运的是，科学家们并没有放弃努力。2013年，美国加州大学旧金山分校的凯文·舒卡特（Kevan Shokat）博士终于取得了突破。他发现了一种小分子，能够与一种KRAS突变蛋白相结合，并将其抑制。

具体来说，KRAS基因有很多种致癌突变，其中一种名为G12C的突变最为常见，13%的普通肺癌和3%的直肠癌都是由G12C突变引起的。舒卡特博士从500多种候选化合物中筛选出一种小分子，能够钻进G12C蛋白表面的一个很浅的凹槽之中，并将其牢牢抓住，就像登山者用脚钩住岩壁上的一个小裂缝一样。

这个发现一经公布立刻引起了轰动，至少有8家制药企业开始探索将其开发成抗癌药物的可能性。安进（Amgen）公司最先取得突破，在2019年10月30日出版的《科学》（Science）杂志上发表了一篇论文，汇报了Ⅰ期人体试验的初步结果，4名接受治疗的晚期肺癌患者服药6周后有2人的肿瘤体积缩小了。

2021年1月28日，安进公司在其官网上发布了Ⅱ期临床试验的结果：126名患有与G12C相关的非小细胞肺癌（NSCLC）患者当中，有37%的人肿瘤消失或者体积缩小了，有81%的人病情稳定住了。

2月17日，美国FDA宣布受理安进公司靶向抗癌药Sotorasib的新药申请，并决定将其纳入快速审批通道，争取半年后出结果。与此同时，安进公司也向中国、英国、澳大利亚和加拿大等国的药监部门提出了新药申请，有望在年底前获得批准。

必须指出，从目前公布的结果来看，Sotorasib还远称不上是一种抗癌神药，它只能让某些癌症患者多活几个月而已。话虽如此，如果这个药被批准的话，其意义也是非常重大的，因为KRAS是最厉害的致癌基因。如果被批准的话，Sotorasib将是第一种能够对付KRAS的靶向药物，会有很多癌症患者从中受益。