因为新冠肺炎病房对外隔离， 因此除了送至外界检测的标本外，其他数据主要依靠一线医务人员记录。图为金银潭医院（远征 摄）

记者/董冀宁   严岩

已经无从考证究竟是谁根据瑞德西韦的英文Remdesivir音译出“人民的希望”。但是从2月5日，第一批2843盒瑞德西韦通过海关进入中国之后，作为“最有希望的特效药”，它就一直牵动着公众的神经。

早在今年1月31日，美国华盛顿州新冠肺炎病例团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文，称美国首例新冠肺炎患者在入院7天后，基于“同情用药”的原则，使用尚处在临床试验阶段的瑞德西韦静脉输注以后，原本明显恶化的病情好转。

中国国家药监局在48小时内紧急批准瑞德西韦在中国用于两项新冠肺炎临床试验研究。美国家立医学图书馆（NLM）运营的ClinicalTrials.gov临床试验数据库显示，从2月6日开始，武汉金银潭医院和北京中日友好医院分别开展了两项针对轻、中症患者和重症患者的招募计划，并进行试验组和对照组双盲临床试验，治疗周期分别为5天和10天。研究结果预计4月27日揭盲。

但这项被寄予厚望的药物试验，却遭遇到患者招募的困境。早在2月15日，瑞德西韦临床试验开展9天之后，科技部生物技术发展中心主任张新民在国务院联防联控机制召开的新闻发布会上介绍，仅有168例重症病人和17例轻症病人进入瑞德西韦的临床试验。11天后，研发瑞德西韦的药企吉利德科学（Gilead Science）的病毒学副总裁席纳（Tomas Cihlar）在一场线上论坛中透露，目前中国实际招募数约为计划招募的三分之一。

3月5日，瑞德西韦中国临床试验项目的总负责人，北京中日友好医院副院长曹彬在接受采访时首次公开了瑞德西韦（Remdesivir）两项临床试验的入组人数：轻、中症患者入组64例，重症入组233例。而按照该药物公开的临床试验设计方案，一切顺利的话，满足统计学标准的计划入组人数应分别为308例与452例。

此时距离首批瑞德西韦药物运抵国内，并开展临床研究已过去了整整一个月。在这一个月内，疫情的发展趋于稳定，整体患者数量在减少——进入3月后，连续好几天除武汉外全国其他城市的新增病例已是个位数。对于一款新药来说，临床试验阶段必须要完成足够多的病例研究，药物的安全性和有效性被充分验证，最终才能获批上市。2003年的SARS之所以没有针对性的特效药研发出来，与疫情后期没有足够多的病人完成Ⅲ期临床有关。因而，对瑞德西韦来说，疫情的平稳和好转却提出了一个新的难题——留给药企和研究人员的时间已经不多了。

根据双盲试验的原则，从外观上，安慰剂与真实瑞德西韦药物没有任何区别。图中为在金银潭医院拍摄到的瑞德西韦药品（远征 摄）

瑞德西韦为何成为“明星药物”？

“对于新型冠状病毒肺炎，无论轻和重，抗病毒治疗都是重中之重。”3月5日，瑞德西韦中国临床试验项目的总负责人曹彬在接受采访时说，“我们现在观察到的情况是：冠状病毒在体内的存在和排毒时间非常长。最近武汉也做了十几例的遗体解剖，最震撼大家的就是患者的肺泡腔、肺间隔里有大量的病毒颗粒和病毒包涵体。想象一下，重症病人躺在床上，肺上的病毒都满了，在电镜下可以看到大量非常典型的花冠状的病毒颗粒。不把病毒清除掉，其他的治疗能管用吗？另外激素也是次要的，患者的炎症表现是因为病毒所激发的过度炎症表现，不把病毒清除掉，只用免疫抑制剂，能行吗？”

在曹彬看来，新冠肺炎的病理生理机制就是“病毒性肺炎”和“病毒性肺炎所引起的全身的炎症反应”。“我们还看到很多危重症病人出现了休克，但实际上，他没有合并细菌感染，而只是单纯的病毒感染，所以，我还是反复强调病毒、病毒、病毒！治疗中最重要的就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！”

而在曹彬的研究中，瑞德西韦在抗病毒方面的表现最为优秀。曹彬将它与同时试验的另一种“明星药物”——洛匹拉韦/利托那韦（柯立芝）做比较：“从临床的情况来看，瑞德西韦比柯立芝表现出了更强的抗病毒反应，在临床和病毒学上的效果可能更好。”

作为福建援鄂医疗队的成员，福建中医药大学附属人民医院呼吸科副主任医师林劲榕参与了瑞德西韦临床试验重症项目组，从2月3日起一直驻扎在武汉金银潭医院。他诊治的病人当中，大概先后有10名进入了试验组。“我们感受到，相比于没进组的那些病人，进组病人好转的情况普遍要好一些，转入ICU的比例也大大降低，所以会得出药物有效的判断。”林劲榕对本刊记者说。

从医药研发角度来说，当使用药物的人数非常少的时候，不仅要看病人症状是否得到缓解，还要看药物的机理设计。在韩国嘉泉大学（Gachon University）药学院药物化学实验室的费波看来，正是瑞德西韦这款药物出色的机理设计，将其推到了“人民的希望”的位置上。

“吉利德公司在瑞德西韦的用药剂量和安全性上做了不少研究。在我眼里，瑞德西韦的分子结构像艺术品一样，”费波对本刊记者说，“合适的化学物必须要在体外试验中表现出明显的抗病毒活性。当时FDA（美国食品药品监督管理局）批准的2500个小分子药物里面，我们排序之后发现瑞德西韦的抗病毒活性极高”。费波打了个比方，如果病毒的RdRP的结构是锁孔的话，瑞德西韦正好代表那把可以开锁的“钥匙”。匹配性越高，药物的活性就越好。

克里夫·莱恩（Cliff Lane）是《中国－世卫组织联合考察报告》中“药物研发”部分的起草者，他向本刊记者解释了世卫组织认为瑞德西韦可能是唯一有效药物的原因：“我们报告中‘药物研发’部分的内容，是根据已有的数据来看到底哪些药物和疗法更有希望，再逐一进行排序的。其中，最有希望的数据来自于瑞德西韦。”

克里夫·莱恩并没有解释这些数据是怎么得来的，但在药物化学研究者的眼里，到底什么是一款好药，标准并不复杂。“我认为首先是没有严重的毒副作用，其次才是有效，也就是可以在人体内抑制病毒复制或者清除病毒。事实上，如果我们光看药物是否有效，可能有比瑞德西韦更好的药，但那些药需要大剂量服用，那么在毒副作用这一块就过不了关。”费波对本刊记者说，比如硫酸羟氯喹——这款药也被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中。在临床试验中，硫酸羟氯喹被证实对新冠肺炎有一定疗效，于是2月末，有一位武汉女子自行网购并在24小时内服药18片，最终被送入了医院的ICU。“这款药就是一个明证，即便被诊疗方案推荐证明有疗效，过量服用的毒副作用也太明显了。”费波对本刊记者说，“瑞德西韦的优势在于你只需注射很小的剂量，就可以看到效果，而不用担心大剂量可能造成的毒性。”

一边获得了研究界的盛赞，但另一边，瑞德西韦却在招募患者环节受到了阻力。2月24日，中国－世卫组织联合专家考察组举行的新闻发布会上，世卫组织总干事高级顾问布鲁斯·艾尔沃德委婉地提到了这款“明星药物”眼下的困境：“尽管我们列出了很长的研究清单，但也强调研究项目应该有优先次重，以便快速地掌握知识以进一步阻断病毒传播，进一步降低重症率及病死率。目前只有一种药可能有效，就是瑞德西韦。我们需要开始优先那些可能帮助我们更快挽救生命的研究项目。”

淹没在350项研究中的瑞德西韦

克里夫·莱恩是本次世卫组织考察团的专家之一，也是美国国立卫生研究院下属国家过敏症和传染病研究所（NIAID）临床主任，他告诉本刊记者：“考察过程中，当曹彬向WHO提到，患者招募遇到一些挑战时，我还不太理解。因为武汉的患者数量庞大，符合研究条件的患者怎么会少呢？后来我们了解到，有太多临床试验正在同步进行，而很多人对正在测试中的药物都表现得格外积极。”

截至3月7日5时，在中国临床试验注册中心新型冠状病毒肺炎临床研究索引中已经有351项不同种类的研究。这其中既包括一些抗病毒药物的单独或联合用药，各类干细胞疗法、血浆疗法，还包括大量中成药、中药试剂的临床试验，甚至还包括太极拳、饮用豆浆等营养保健方面的研究以及其他一些对于致死率、发病机制等方面的研究。带有“临床试验”字眼的项目，达到191项，均需要使用不少患者资源。

其中，武汉人民医院一项名为“雾化吸入喜炎平注射液治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究”，需纳入238名患者，对喜炎平注射液与α-干扰素进行对照试验。喜炎平注射液是一种中药注射剂，被国家卫健委纳入新冠肺炎诊疗指南推荐用药，但该药物曾多次被披露不良反应事件，包括被药监局提示严重过敏反应。

而哈药集团三精制药有限公司发起的“双黄连口服液治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验”，则需纳入400名非重症患者，平均分为低、中、高剂量组以及一个对照组，以评价双黄连口服液治疗新型冠状病毒感染的肺炎的临床疗效和安全性。这些临床试验在设计上都要求患者在12个月内不能参与过其他药物试验。

受试者资源紧缺已经引起了学者的关注。2月23日，包括南京大学医学院陈峰、中山大学公共卫生学院的郝元涛等数十名医生在《中国流行病学杂志》上刊发《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》。文章表示，当前正在开展的各种临床研究，不可能全部都满足样本量要求，有些研究或许难以提供高质量的有效性和安全性证据。

文章写道，在临床试验中，若以轻症患者作为临床研究对象，每个试验需要近1000例知情同意者参与；如果选择重症患者作为研究对象，理论上则每个试验至少需要800例重症患者参与。如果所开展的试验没有高质量的研究设计，后果往往是得不出可靠的结论，也就是对患者不负责任。但实际操作中，部分临床研究设计的样本量只有几十例，有的甚至才几例。随着全国的疫情得到部分控制，确诊的人数正逐步下降，部分省区市感染的人数只有几十人，即便在这些地方，也有大量针对新冠肺炎的研究正在展开。

陈政所在的公司专门从事临床试验患者的招募工作。他告诉本刊记者，形成目前300多项研究上马的原因与疫情的特殊性有关。正常时期，药企注册推动的临床试验是以新药上市为目的，要通过GCP（国家药品临床试验管理规范）审核，因此试验设计相对更规范。但现在能申请临床试验的主体不止药企，医院的科室、医生同样有独立发起临床试验的资质，而且他们发起的临床试验通常只需要医院伦理委员会来进行审核。有时候受限于自身的科研水平，就容易出现不严谨的情况。比如消耗了患者资源，最后却只得出“有影响”或“没有影响”这样定性的结论。

“但并不能说这段时间有300多项研究上马就完全是乱象，我们要从两个角度来看这个问题。”陈政对本刊记者说。因为新冠肺炎属于一种新发疾病，所以还没有特效药。医生只能遵从国家卫健委发布的诊疗指南和医院伦理委员会的建议，针对病人的症状实行对症用药。而根据GCP的规范，任何一个药品要扩大自己的适应症，都需要通过临床试验。所有认为自己的药物能够对抗新冠肺炎的厂商，一定要去申请临床试验，即便在当时没有试验成功，也不能完全否定它的意义。

比如瑞德西韦就曾经遭遇过试验“失败”。瑞德西韦是吉利德科学早年开发用于埃博拉病毒（Ebola virus）和马尔堡病毒（Marburg virus）感染治疗的，但Ⅱ期临床的结果并不理想，就提前结束了试验。但Ⅱ期临床试验是在Ⅰ期的基础上，使用人体可以耐受的剂量，在确保病人安全的情况下探索药物疗效。瑞德西韦在此前针对埃博拉的临床试验中，175个病人中仅有一个出现严重反应，而且还不能确认是由该药物所致。由此才奠定了新冠肺炎中将瑞德西韦直接用于Ⅲ期临床试验的基础。

在国内，比较典型的例子是莲花清瘟胶囊。“它是在2009年甲流暴发的时候出现的，当时国内的报道提到它都是说它是“达菲”替代者，但当时莲花清瘟胶囊并没有针对H1N1完成药物试验。但是之后的几年，它陆陆续续通过了国内的三期临床试验，甚至在美国通过了两期临床试验，所以这次钟南山院士会为它站台，将它视为一种具有抗病毒作用的药物。”陈政对本刊记者说。作为专门招募临床试验患者的从业者，相比瑞德西韦临床试验患者被其他研究分流的问题，他更担心的反而是在名目繁多的研究共存的情况下，被招募患者的权益是否能得到基本保障。

瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授讲解项目内容（新华社供图）

患者的选择

对于临床试验来说，受试者自愿是一个最基本的原则，因而入组前的告知是一项繁琐而复杂的工作。充分沟通，消除信息不对称是李宗政必须要做的事。“通常来说，我们公司的角色决定了我们是希望推动新药或者新疗法上市的，但是面对患者沟通时，我必须要强调参加临床试验时所面临的各项权益与风险，这是一个行业的基本准则。我们既不能用两三句话诱骗患者入组，也不能用两三句话吓跑患者。”他向患者解释过最多的概念是“对照组”。“必须要让受试者明白，进组之后不一定就能用上前沿的药物。假如你在对照组，那么使用的有可能是没有任何治疗作用的安慰剂，某种意义上，可能是‘耽误’了你的治疗。但我也会向患者讲一些参与药物试验的优势，比如费用方面的减免，比如大多数时候针对安慰剂组会有临床试验结束后的补偿用药，比如参加临床试验的医院、医生会单独为参加临床试验的患者提供额外诊疗的机会……”

“这就是临床试验这套机制在现实当中发挥作用的方式。尽管参加临床试验是一种具有高尚科学精神的行为，但是我们并不是要求受试者带着牺牲的心态来做这件事。通常，患者最终做出的，应该是得到充分信息后，基于其自身疾病实际情况最优的一个选择。”陈政对本刊记者说。

但在实践中，以这次在新冠疫情中展开的临床试验为例，患者是否能够得到充分的信息告知受限于多种因素，比如经济和医疗资源上的现实可能让他们无法选择——彩虹在听说能够参与试药的一瞬间，便替父亲做了同意的决定。2月10号，她正在一所党校改成的隔离区照顾父亲时，接到了卫健委打来的电话，通知她的父亲正式确诊，并询问有没有意愿参加试药，如果同意的话第二天会安排她父亲进金银潭医院。听到最后一句话，彩虹毫不犹豫地同意了——此前母亲的离世让她深切地感受到，能获得一张病床是多么不容易的事。

彩虹的母亲是家里第一个发病的，大概1月28号左右开始发烧，那时正是武汉医疗资源最紧张的几天，公立医院完全没床位，也没有办法确诊，她只好把母亲安置在一家私人医院，每天半夜带着母亲去公立医院排队打针。父母都是74岁的老人，彩虹眼看着母亲从发烧到腹泻、呕吐，状况越来越糟糕，但她却无能为力。2月7日母亲终于被确诊后，同样有卫健委的电话打过来，告知可以转入公立医院，但母亲的状况已经无法移动，最终在2月13日去世。

“所以2月10号那个我父亲确诊的电话打过来，说可以住进金银潭的时候，我毫不犹豫地答应了，那是金银潭啊，武汉条件最好的医院。”她甚至没有向对方确认究竟是参加什么药物的临床试验。直到父亲住进金银潭之后，她才知道是参加了瑞德西韦的临床试验。

彩虹告诉本刊记者，参与瑞德西韦临床试验后，父亲目前状况已全面好转，只等待检验盒转阴，就可以出院了。她很庆幸自己在没有选择的情况下，为父亲做了一个正确的选择。但在陈政看来，这个幸运的例子背后，却可能包含着潜在的风险：当有300多项潜在的临床研究摆在受试者面前时，患者与试验方的信息不对称被放大了。假如有设计不严谨的临床试验出现在患者面前，最终损害的除了患者的健康，还会是整个临床试验行业的声誉。