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生理学或医学奖:给新冠研究者打一针强心剂

作者:admin 2020-10-28 我要评论

任何一个奖项都是人评的,肯定都会有争议,诺贝尔奖当然也不例外。今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了研究丙型肝炎的三位科学家,消息一出立刻引起了业内人士的广...

任何一个奖项都是人评的,肯定都会有争议,诺贝尔奖当然也不例外。今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了研究丙型肝炎的三位科学家,消息一出立刻引起了业内人士的广泛争论。作为普通读者,我们不必太关心这些争论,而是应该借此机会好好了解一下丙肝这种厉害的传染病,以及人类和丙肝斗争的历史,从中汲取力量,帮助我们尽快渡过眼下的难关。

 

10月6日,菲律宾首都马尼拉,当地卫生工作者和医护人员身穿防护服为居民免费做新冠病毒检测

 

主笔/袁越

为什么是丙肝?

正如很多人期待的那样,2020年度的诺贝尔生理学或医学奖颁给了研究病毒性传染病的科学家。在这个被新冠刷屏的时代,这无疑是个应景的选择。但是,瑞典卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institute)下设的诺贝尔奖委员会居然选择了丙型肝炎,这一点让很多专家感到惊讶。中国著名生物学家,北京大学讲席教授饶毅博士第一时间发文质疑,称“今年诺贝尔医学奖有奇怪之处”,原因之一就是该奖居然颁给了研究一种相对罕见的疾病的科学家。

饶毅在文章中指出,诺奖委员会给某个疾病发奖,一般是出于两个原因:要么这个病很常见或很重要,要么其机理或研究过程比较特别。但饶毅认为丙肝发病率较低,长期不受重视,所以今年的诺奖发给这个病不太好理解。

饶毅的这个观点很可能代表了大多数中国人的意见,可惜并不完全正确。根据世卫组织公布的数字,目前全球大约有7100万丙肝患者,仅在2016年就导致了将近40万人死亡。这两个数字都不亚于新冠,所以说丙肝绝不是个罕见的传染病,而是人类社会所面临的主要健康威胁之一。

但是,在大多数中国人心目中,乙肝才是最值得重视的那个肝炎,统计数字似乎也证实了这一点。世卫组织的数据显示,目前全球的乙肝患者总数约为2.5亿,是丙肝的3.5倍。乙肝每年造成的死亡人数约为80万,是丙肝的两倍。中国现有乙肝患者约7000万,丙肝才1000万,两者更是相差巨大。甚至甲肝在中国的知名度都要比丙肝高很多,像饶毅这样的老一辈中国人肯定都还记得1988年的那次上海甲肝大流行,亲身体会过甲肝的厉害。

2000年6月26日,医生为一名丙型肝炎患者采血

 

问题在于,评价一种传染病的危害程度不能光看统计数字,还要看细节。甲肝通过饮食传染,大都是急性的,转为慢性病的可能性极低,危害确实不算大。乙肝和丙肝都通过血液和体液传播,都会影响肝脏的正常功能,也都会转变为慢性肝炎,继而引发肝硬化和肝癌,差别似乎不大。但这两种病毒本质上有很大的差别,正是这些不同之处决定了丙肝比乙肝更可怕。

首先,虽然感染了乙肝病毒的婴幼儿大概率会转成慢性肝炎,但感染了这种病毒的成年人当中只有不到5%会发展成慢性乙肝,其余的人病好了之后就没事了。但被丙肝病毒感染的成年人当中则有55%~85%的可能性会发展成慢性丙肝,所以只要设法阻断母婴传染路径,乙肝的危害性就会大大降低,但丙肝仍然不行。

其次,大部分慢性乙肝病毒携带者都属于“隐性携带者”,这些人体内的乙肝病毒处于休眠状态。如果他们的免疫力足够强,能够一辈子保持这种状态的话,他们患肝硬化和肝癌的比例是相当低的。丙肝就不同了,丙肝没有隐性携带者这一说,一旦转为慢性丙肝,就会一直处于炎症状态,这就意味着免疫系统会持续地对肝脏发起攻击,后果相当严重。研究显示,欧美国家慢性丙肝患者得病后20年内会有20%的人患上肝硬化或者肝癌,这个比例比发病后的慢性乙肝人群还要高,更别说再加上那些乙肝病毒隐性携带者了。所以说,丙肝对患者生活质量的影响要比乙肝大得多。

第三,丙肝的症状相当轻微,75%的慢性丙肝病人只是会感到有些乏力而已,另外25%的病人甚至一点感觉都没有。另外,丙肝很少引发黄疸,肝区疼痛的比率也很低,因此丙肝病人很难意识到自己得了病,甚至有的病人出现了腹水都感觉不出来,这就给丙肝的筛查带来了很大的困难。事实上,一些专家认为目前关于丙肝的统计数字都偏低,比如他们估计中国现有的丙肝患者总数已达4000万之多。

第四,也是两者最大的不同,就是疫苗。乙肝病毒是DNA病毒,不容易发生变异,感染宿主后诱导出的免疫反应较为持久,因此针对乙肝的疫苗早就被研发出来了。事实上,由于发达国家乙肝疫苗的接种比例高,乙肝的传染率已经降到了很低的程度,所以乙肝的最大危害是在发展中国家。丙肝病毒是RNA病毒,突变率非常高,几乎无法诱导出持续的抗体反应,所以目前尚未研制出有效的丙肝疫苗,只能通过加强宣传来限制丙肝的传播。发达国家因为输血前筛查做得好,通过输血传播丙肝的情况已经很少见了。但因为毒品问题屡禁不止,所以依然有很多人因为共用针头而感染丙肝。中国虽然是乙肝大国,但毒品问题也很严重,丙肝早晚有一天会超过乙肝,成为对中国人健康危害最大的一种肝炎。

既然丙肝没有疫苗,科学家们只能在治疗方面发力,终于取得了不错的效果。早在1986年,干扰素就被科学界公认为是治疗丙肝的标准药物。此后又出现了长效干扰素+利巴韦林的治疗方案,可以达到接近50%的治愈率,远比乙肝高得多。但这两种药都属于广谱的抗病毒药物,针对性差,给药困难,疗程较长,副作用大,病人的依从性不好。好在丙肝病毒有个“致命”的弱点,那就是它无法躲进宿主的细胞核内,只能在细胞质里短暂停留,所以丙肝病毒必须不停地复制自己才能存活下去。如果能找到一种方法,把病毒RNA的复制路径掐断,就能将丙肝病毒从身体中清除出去。

科学家们又经过多年的努力,终于在2011年研发出了专门针对丙肝的“直接抗病毒药物”(Direct-acting Antiviral Drugs,简称DAA)。顾名思义,DAA类药物能够直接作用于病毒基因组复制的过程,从而阻断丙肝病毒的扩增路径。临床试验表明,有几种新开发的DAA类药物可以在不用干扰素的情况下单独使用,有效率甚至可以达到99%以上。这一成果给了世卫组织足够的信心,于2016年宣布将在15年内(2030年)彻底消灭丙肝,把这种病毒从地球上抹去。

这个目标当年引起过不小的争议,因为发达国家曾经在上世纪50年代提出过逐步消灭人类传染病的口号,可惜后续发展表明当时的政治家们太过自信,目标定得非常不切实际,最终仅仅消灭了天花这一种古老的传染病,其余的都宣告失败了。今年的新冠疫情可以算是人类和传染病斗争史上的又一次惨败,人类急需找回久违了的自信心,鼓起勇气去战胜新冠病毒。

于是,三位曾经研究过丙肝的老科学家再次登台,戴上了诺贝尔奖的桂冠。

为什么是这三个人?

要想完整地介绍三位获奖者所取得的成就,还是必须先从乙肝开始说起。早在上世纪40年代,科学家们就已知道肝炎至少可以分成两大类,而且病原体很可能都是病毒。但当时科学水平还不够高,尤其缺乏研究病毒的手段,大家只能依靠抗原和抗体之间的专一化学反应间接地研究病毒。

1963年,美国国立卫生研究院(NIH)的巴鲁克·塞缪尔·布伦博格(Baruch Samuel Blumberg)博士在检查从各地收集来的血样时,意外发现一位血友病患者的血清(内含抗体)可以和一位澳大利亚原住民的血液发生抗原-抗体反应,于是他将那位原住民血液里的这种未知成分命名为澳大利亚抗原,简称“澳抗”。

布伦博格最初认为澳抗是血友病的标志物,但进一步研究发现大部分乙肝患者的血液里都含有这种抗原,他这才意识到自己意外地发现了科学家们寻找已久的乙肝病毒。这一发现意义重大,从此医生们可以通过检查澳抗的存在,间接地发现隐藏在血液里的乙肝病毒的踪迹,从而杜绝因输血导致的乙肝传染。

布伦博格因为这项发现获得了1976年度的诺贝尔生理学或医学奖,但他只是那项研究的负责人而已,最早发现澳抗阳性结果的是在他实验室里工作的一位年轻的实习医生,名叫哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey James Alter)。阿尔特对输血型传染病很感兴趣,于1969年正式入职NIH,负责血库的质检工作。他发现即使去除了甲肝和乙肝病毒,仍然会有很多病人因为输血而患上肝炎,因此他怀疑还有另外一种未被发现的新型肝炎病毒。1975年,阿尔特完成了一项实验,证明猩猩能够感染这种未知的新型肝炎病毒。这是人类首次发现丙肝病毒的踪迹,阿尔特因为这项成就分享了今年的诺贝尔奖。

哈维·詹姆斯·阿尔特(视觉中国供图)

 

虽然阿尔特找到了丙肝病毒存在的间接证据,但他却一直找不到针对这种神秘病毒的单克隆抗体,无法将病毒识别出来。无奈之下,他只能暂时将其命名为“非甲非乙型肝炎”。这个奇怪的名字一直沿用到了80年代末期,像饶毅博士这个年纪的人肯定都还记得。当年医学界普遍相信这种“非甲非乙型肝炎”非常罕见,饶毅大概就是因为这个原因才会在潜意识里认为丙肝的发病率较低,属于罕见病的吧。

现在我们知道,阿尔特之所以找不到针对丙肝的单抗,原因就在于丙肝病毒的基因突变频率非常高,很容易骗过人体免疫系统,使之无法产生相应的抗体。事实上,这也是丙肝疫苗一直没能研发出来的主要原因。

另一个重要原因在于,丙肝病毒无法在实验室培养的肝脏细胞里繁殖,所以科学家们一直没能获得完整的病毒样本以供研究,这种状况直到现在都还没有改变。

但是,在当时的技术条件下,如果找不到单克隆抗体,那就几乎没有任何办法从血液制品中鉴别出丙肝病毒。这项工作因此而延误了将近15年,直到分子克隆技术有了突破之后才获得成功。

最终抓到丙肝病毒的人名叫迈克尔·霍顿(Michael Houghton),他出生于一个很普通的英国工人阶级家庭,父亲是一名卡车司机。高中时他读了一本巴斯德传记,立志长大后成为一名微生物学家。在伦敦国王学院拿到生物化学博士学位之后,霍顿加入了位于美国加州的凯龙公司(Chiron Corporation),成为非甲非乙型肝炎部的主管。

迈克尔·霍顿

 

霍顿和阿尔特一样,也找不到能够和丙肝病毒起反应的单克隆抗体。但他手里有一样阿尔特没有的新式武器,那就是刚刚被发明出来的分子克隆技术。80年代末期,霍顿和同事们从一位感染了“非甲非乙型肝炎”的病人体内获得了血样,将其中含有的所有RNA片段都提取出来,通过酶反应转换成DNA片段。之后,他们将这些DNA片段依次转入大肠杆菌,获得了100万个大肠杆菌克隆,每个克隆含有一小段病人肝细胞内的基因片段,大肠杆菌则会根据这些片段合成出一小段相应的蛋白质片段,其中可能含有病原体的部分抗原。最后,研究人员再从感染了病毒的猩猩体内抽出可能含有病毒抗体的血清,挨个对这100万个大肠杆菌克隆进行抗原-抗体试验,幸运地发现了一个阳性反应。科学家们把这个大肠杆菌克隆单独拿出来进行扩增,对其中的DNA进行了基因测序,这才终于拿到了这个神秘的“非甲非乙型肝炎”的第一段基因序列,并将这个病正式命名为丙型肝炎(Hepatitis C)。霍顿博士因为领导了这项工作,分享了今年的诺贝尔奖。

丙肝病毒是第一个完全通过基因克隆的方法被鉴定出来的病原体,具有划时代的意义。从此传染病学家们就不必非得分离出病原体才能结案了,只要找到病原体特有的基因,同样可以指认凶手。熟悉新冠病毒史的读者们肯定会觉得眼熟,因为新冠病毒就是通过这个方法被中国科学家首次鉴定出来的。

霍顿的发现彻底改变了丙肝的疫情防控机制,从此科学家们就能够开发出准确而又快速的血液检测方法,杜绝丙肝的输血性传播。事实上,正是因为丙肝血检的普及,人们这才意识到这种病毒已经借助输血和毒品静脉注射等方式在人群中悄悄地传播开来了,丙肝绝不像此前认为的那样仅仅是一种罕见的传染病。

俗话说,万事开头难。霍顿开了个好头之后,科学家们很快就利用他发现的这段基因作为探针,测出了丙肝病毒的整个基因组序列。接下来就该寻找治疗方案了,可由于前文所说的原因,科学家们至今也没能建立起一个可靠的病毒繁殖系统,能够在实验室里繁殖出完整的丙肝病毒。这就像另一句俗话说的,巧妇难为无米之炊。如果没有大量的活病毒作为实验材料,丙肝疫苗不可能被研制出来,针对丙肝的药物研发同样也无法进行。于是,在此后很长的一段时间里,丙肝治疗仍然只能依靠干扰素和核苷类似物这两种广谱的抗病毒药物,副作用太大,效果也不尽如人意。

查尔斯·赖斯

 

这个难题最终是被一位名叫查尔斯·赖斯(Charles Rice)的美国病毒学家解决的。他毕业于著名的加州理工学院(Caltech),主攻黄病毒(Flaviviruse),美国的第一款黄热病疫苗就是用他筛选出来的黄热病毒株做出来的。著名的美国病毒学家、甲肝病毒的发现者斯蒂芬·费恩斯通(Stephen Feinstone)知道了这件事之后,鼓励赖斯投身到丙肝疫苗的研发上来,因为丙肝病毒是黄病毒属中的一员,和黄热病毒非常相似。

但是,无论赖斯试验了多少次,还是无法让丙肝病毒在人工培养的肝细胞内繁殖起来。无奈之下,赖斯只好回到原点,重新用一种新的方法检查丙肝的全基因组序列,终于发现了一段此前被漏掉的RNA序列。他把这段基因补全,又对整个病毒序列进行了一系列改进,终于在1997年用这种经过改良的病毒RNA成功地感染了猩猩,并使之患上了肝炎。这项研究不但最终确定了丙肝病毒就是丙型肝炎唯一的病因,而且为科学家们寻找治疗方案提供了实验材料,赖斯本人也因为这项发现分享了今年的诺贝尔奖。

为什么只有这三个人?

故事讲到这里还远未结束,因为赖斯虽然在猩猩身上实现了丙肝病毒的正常繁殖,但猩猩作为实验动物来说显然还是太贵了,全世界没有几家实验室用得起。必须想办法让丙肝病毒能够在实验室里繁殖成功,才能帮助药物开发者们尽快研发出治疗丙肝的新药。

这项工作是由一位名叫拉尔夫·巴滕施拉格(Ralf Bartenschlage)的德国科学家完成的。他的经历比霍顿还要坎坷,因为他是个私生子,是外公外婆把他养大的,生活中缺乏父母之爱。小时候的他是个只喜欢踢足球的野孩子,一位优秀的高中生物老师改变了他的爱好。但他没能考上大学,只能先去海德堡大学当了四年校园治安警察,之后才成为该校的正式学生。

大学毕业后,巴滕施拉格选择留校,开始研究肝炎病毒。受到赖斯的启发,巴滕施拉格决定尝试在实验室里繁殖丙肝病毒。当时世界上还有很多实验室在做同样的事情,大家都遇到了相同的障碍。巴滕施拉格想出了一个变通的解决办法,把编码病毒蛋白质外壳的基因去掉,制成了一个简化版的病毒复制子(Replicon),终于实现了实验室条件下的丙肝病毒自我复制。

这是个了不起的成就,从此新药研发者们就可以在实验室里测试各种小分子化合物,从中筛选出能够干扰丙肝病毒复制过程的候选药物。更妙的是,因为这个复制子不是完整的病毒颗粒,不具备传染健康人的能力,所以研究者们不必在专门的病毒实验室里做实验,只需在普通的生化实验室里就可以完成任务了,这就大大简化了实验程序,同时节约了成本。

很快,研究人员就利用这套复制子系统找到了三个潜在的丙肝药物靶点,分别是NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶。针对这三个酶开发出来的药物就是前文所说的DAA型抗病毒药。和此前采用的广谱抗病毒药物相比,DAA型药物具有见效快、疗效高、副作用小、使用方便等优点,所以很快就代替了前者,成为治疗丙肝的最佳选择。

90年代末期,一家名为法玛赛特(Pharmasset)的小型生物技术公司加入了研发抗丙肝DAA药物的竞赛,他们看中了NS5B这个靶点,希望能找到一种化合物,特异性地将这种RNA聚合酶破坏掉。

2005年,该公司的科学家们成功地找到了这样一种化合物,但I期临床试验结果却令人沮丧,这种化合物还没有被转运到肝脏就在肠道内被分解了。为了解决这个问题,法玛赛特从著名的跨国药企百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)挖来了一位极富经验的化学家麦克尔·索菲亚(Michael Sofia)担任公司副总裁,主管新药研发。在索菲亚的领导下,法玛赛特终于解决了这个问题,于2010年研制成功了以他自己的名字命名的索非布韦(Sofosbuvir)。该药于2013年被美国食药监局(FDA)批准,成为第一种无需干扰素的抗丙肝药物,从此丙肝患者不用再打针了,仅凭口服药就能解决问题。

2016年,赖斯、巴滕施拉格和索菲亚分享了被誉为“医学诺贝尔”的拉斯克奖(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award),但后两人没能获得诺贝尔奖委员会的认可。包括饶毅在内的很多业内人士都为他俩感到惋惜,尤其是巴滕施拉格,大家公认他才是建立丙肝病毒复制系统的核心人物。

不过,如果深究一下的话,还有很多科学家也做出过不可磨灭的贡献。比如最先找到丙肝基因片段的其实是凯龙公司的朱桂霖(Qui-Lim Choo)和郭劲宏(George Kuo),只是因为霍顿是项目主管,大家才把荣誉算到了他的头上。事实上,霍顿曾经拒绝过2013年的加拿大盖尔德纳国际奖,原因就是该奖没有把他的这两位同事算进去。

还有一位科学家值得一提,这就是美籍华裔病毒学家高敏。他的父亲高尚荫是中国病毒学界的领军人物,曾任武汉病毒所第一任所长。高敏在百时美施贵宝工作期间研发成功了第一款专门针对NS5A的DAA型药物盐酸达拉他韦(Daclatasvir,商品名百立泽),被公认为是治疗丙肝最有效的药物。

为了防止出现抗药性,目前最流行的丙肝治疗方案通常会同时使用好几种DAA药物,对丙肝来个双(三)管齐下。使用结果显示,这种疗法的有效率几乎达到了100%。换句话说,只要患者愿意并负担得起药费,丙肝实际上已经成为一种可以被根治的慢性传染病。

这是人类在和传染病斗争的历史上所取得的一场极为罕见的胜利,诺贝尔奖实至名归。事实上,值得大家赞扬的绝不仅仅是这三位新科诺贝尔奖获奖者,至少还有6~7位科学家也有资格站上领奖台。从这件事上可以看出,现代科学早已告别了过去单打独斗的模式,不同国籍不同领域的科学家分工合作的方式才是当今科研界的主旋律,诺贝尔奖一次最多只能奖励三人的传统模式早就过时了。

结语

因为病原体结构特殊,丙肝曾经是极难对付的传染病。但科学家们改变思路,不再执着于疫苗,而是把注意力集中到治疗上,最终获得了成功。这件事也许可以给未来的科学家们一点启示,我们应该扩大思路,发挥人类独有的创造力,想出一些全新的办法来对付未来必将出现的新型传染病,比如新冠就值得一试。


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